一项舒尼替尼与干扰素对照治疗转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床试验最新结果显示:
1. 舒尼替尼组的中位总生存期(OS)达到26.4个月,干扰素组为20个月(P=0.0362,时序检验)。
2. 对未再接受其他治疗的患者群分析,舒尼替尼组的中位OS是干扰素组的2倍(28.1个月对14.1个月,P=0.0033,时序检验)。
此结果再次证实了舒尼替尼在晚期肾细胞癌一线治疗中的地位,目前没有其他治疗方法可以达到这一结果。
研究简介
在转移性肾细胞癌(mRCC)患者中进行的随机Ⅲ期临床试验显示,与干扰素(IFN-α)相比,舒尼替尼可以显著改善无进展生存期(PFS)和客观应答率(ORR)。舒尼替尼组和IFN-α组中位PFS为11个月对5个月(HR:0.415,P<0.000001),ORR为47%对12%。
研究第1阶段是从2004年8月至2005年10月,2005年11月进行了中期分析。2006年2月,试验方案被修正为允许使用IFN-α治疗的患者在疾病进展后可以转换为舒尼替尼治疗。在本届ASCO年会中,研究者报告了最终的生存分析结果。
报告指出,与IFN-α相比,舒尼替尼治疗者PFS和ORR得到显著改善。更重要的是,舒尼替尼治疗显示了比IFN-α更好的生存优势。
这是一项里程碑式的研究,结果表明,舒尼替尼治疗的mRCC(又被称为进展性肾癌)的患者生存期超过2年。这是首次使mRCC患者的OS达到2年以上的数据,对于肾癌的临床治疗非常有意义,反映了肾癌治疗的主要进展。支持舒尼替尼在mRCC一线治疗中作为推荐的标准治疗药物。
主要研究结果
图1 分析换药治疗患者的结果
舒尼替尼治疗的375例患者中位总生存期(OS)达26.4个月(95%CI:23.0~32.9),IFN-α治疗的375例患者为20.0个月。两组HR为0.808,95%CI为0.661~0.987,P=0.0362。
图2 未接受任何后续治疗患者的OS
对于未接受过任何后续治疗的患者,舒尼替尼治疗的193例患者中位OS为28.1个月,IFN-α治疗的162例患者中位OS仅14.1个月,HR=0.647,P=0.0033。
表1 OS分析
预定方案患者分析 修正方案患者分析
未分层 分层* 分析换药治疗的患者
中位 OS(月) 26.4 对 21.8 26.4 对 21.8 26.4 对 20.0
HR 0.821 0.818 0.808
(95% CI) (0.673~1.001) (0.669~0.999) (0.661~0.987)
P值(时序检验) 0.0510 0.0491 0.0362
P值 0.0128 0.0132 0.0081
(Wilcoxon检验)
*分层因素:ECOG PS评分,乳酸脱氢酶(LDH)和肾切除术
OS分析:舒尼替尼治疗患者中位生存期超过2年,不论预定方案还是修正方案,均显著优于IFN-α治疗的患者。
舒尼替尼作用机制
蛋白酪氨酸激酶是一种可以将ATP磷酸基团转运到蛋白酪氨酸残基上的激酶,蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶(RTK)和非受体酪氨酸激酶两种。RTK的下游信号蛋白可启动多种细胞信号传导级联通路如MAPK、Akt、JNK等,影响细胞生长和增殖。70%以上与肿瘤有关的癌基因和原癌基因都编码RTK,在癌变过程中,基因突变、染色体异位或过表达导致RTK过度活化,产生异常、与配体无关、非调节性对肿瘤细胞生长的刺激作用。
目前已知RTK主要有5类,Ⅰ为表皮生长因子受体(EGFR)家族,Ⅱ为胰岛素受体家族、Ⅲ为血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族、Ⅳ为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族,Ⅴ为血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族。
舒尼替尼是一种靶向VEGFR和PDGFR的多靶点RTK抑制剂。这是一种新型、多靶点肿瘤治疗药物,通过抑制多个与肿瘤生长、血管形成和疾病进展有关的RTK,可以靶向多种信号传导通路,导致抗增殖和抗血管形成的双重抑制作用,最终导致肿瘤回缩和疾病稳定。
相关链接
在英国每年有7000多例患者被诊断为肾癌,导致每年死亡患者3600例左右。舒尼替尼的出现是治疗这种致死性疾病的重要进展。
舒尼替尼于2007年在欧洲被批准用于mRCC一线治疗。
舒尼替尼同时也可以治疗伊马替尼治疗失败的不可切除或转移性恶性胃肠间质瘤(GIST)。一项舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败或不能耐受GIST患者的多中心安慰剂对照Ⅲ期临床研究的最新结果显示:
1. 舒尼替尼显著延缓GIST患者的疾病进展时间,舒尼替尼组至疾病进展时间达6.3个月,安慰剂组仅为1.5个月(两组有显著差异),并且可显著降低67%与疾病恶化相关的风险。
2. 舒尼替尼可显著延长GIST患者的OS,减少死亡风险达51% (治疗第6个月,舒尼替尼组有79%的患者生存,而安慰剂组生存率仅为57%)
目前,舒尼替尼被批准用于mRCC一线和二线治疗及GIST二线治疗。
专家评论
英国南威尔士斯旺西肿瘤研究所医学肿瘤学教授和荣誉顾问John Wagstaff评论道:“研究结果表明,舒尼替尼对于这种难治性肿瘤患者的生存产生了巨大的作用,明确证实了舒尼替尼可以作为肾细胞癌一线治疗的选择。”
法国里昂大学医学教授、Léon Bérard中心副主任Sylvie Negrier教授认为:“比较舒尼替尼和IFN-α一线治疗mRCC的OS数据代表了一个重大的里程碑。在试验结束时,舒尼替尼组患者的OS超过了2年,在进展性肾癌中没有其他任何一种治疗能够达到的真正的突破。”
XA11653