干细胞与肝癌

    2008年港沪国际肝病会议于6月13-16日在香港举行,会议期间举办了一场“中美干细胞与肝癌合作论坛”,由美国国立癌症研究所(NCI)的Wiltrout教授和汤钊猷教授共同主持,与会专家围绕干细胞与肝癌这一研究热点展开了激烈的讨论。

    1. 肿瘤干细胞:启动肿瘤形成的决定性因素

     干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化增殖潜能的原始细胞, 肿瘤细胞与干细胞有着相似的生长调控机制。越来越多的证据显示,可将肿瘤看作是干细胞生长调控机制失调所导致的异常组织器官。肿瘤细胞具有明显的异质性,在肿瘤组织中,只有极少量的致瘤性细胞亚群具有无限增生的潜能,且对化疗药物有抗药性,它们在肿瘤中充当着干细胞的角色,并在启动肿瘤形成和生长中起着决定性作用。现有的各种治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥作用,这可能是导致临床治疗失败、肿瘤复发的主要原因。目前在乳腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、前列腺癌等多种实体瘤中均已成功分离出肿瘤干细胞,而对“肝癌干细胞”的研究目前尚无明确的结论。

    

    2. 多种标志物分子令人困惑

     在此次论坛上,香港大学两个独立的研究小组分别报告了他们在肝癌干细胞研究方面的进展。范上达院士研究小组分选出的CD₉₀⁺/CD₄₄⁺(免疫分型)肝癌细胞具有肿瘤干细胞的诸多特性,如自我更新、多向分化、高致瘤性及耐药性等。他们在肝癌患者外周血中也分选到类似的细胞,并发现这些细胞可能与肝癌复发相关。研究者认为,肝癌干细胞确实存在,并可能成为肝癌靶向治疗的目标。

     有趣的是,同样来自香港大学的关新元教授研究小组也分选出了类似的、具有肿瘤干细胞特性的细胞,但他们所用的标志物却是CD₁₃₃⁺,而CD₁₃₃⁺已被认为是乳腺癌、结肠癌和脑胶质瘤干细胞的标志分子。

     来自美国NCI的王兴伟教授认为,上皮细胞黏附分子阳性/甲胎蛋白阳性(EpCAM⁺/AFP⁺)肝癌细胞具有肿瘤干细胞的所有特性,并且Wnt/β连环蛋白(β-catenin)信号通路在这类细胞中起着关键作用,运用RNA干扰技术阻断Wnt/β-catenin通路将导致细胞活力明显受损。

     美国贝勒大学的研究则显示,同时激活胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)/胰岛素受体底物-1(IRS-1)/丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)和Wnt/β-catenin通路将导致动物肝细胞在基因表达和形态上发生癌前病变。

     令人困惑的是,肝癌干细胞竟同时拥有CD₉₀⁺/CD₄₄⁺、CD₁₃₃⁺或EpCAM⁺/AFP⁺等多种不同的标志分子,而且3个研究小组都未能证实其他小组的发现,CD₉₀⁺/CD₄₄⁺肝癌细胞、CD₁₃₃⁺肝癌细胞和EpCAM⁺/AFP⁺肝癌细胞似乎都拥有肿瘤干细胞的特性,但却没有任何交叉表达现象。

     美国NCI的学者和复旦大学樊嘉教授的研究小组也遇到了同样的困惑。他们的研究表明,肝癌侧群细胞(SP)同样具有肿瘤干细胞的特性。至少2000个细胞就可以在动物体内成瘤,三磷酸腺苷(ATP)结合转运蛋白G超家族成员2(ABCG2)是肝癌SP细胞最重要的标志分子之一。值得注意的是,樊嘉小组发现,肝癌SP细胞中含有表达CD₁₃₃⁺、CD₄₄⁺等标志分子的细胞,并且在临床肝癌标本中,SP细胞的含量与患者的预后密切相关。

    

    3. 肝癌干细胞与微环境

     在论坛上,另一个引起争论的研究领域是肿瘤干细胞与微环境之间的关系。王兴伟和樊嘉教授小组的研究结果支持“微环境与肿瘤干细胞相互作用”的观点。他们认为,如果1例肝癌患者的肿瘤同时表达干细胞和血管微环境标志分子,那么其预后会非常差,很有可能会在术后1年内复发。但也有专家不认同上述观点,他们认为此观点缺乏强有力的实验和临床证据。